【編者按】學(xué)習(xí)了前一篇膜性腎病治療標(biāo)準(zhǔn)臨床實踐|NDT:膜性腎病治療標(biāo)準(zhǔn)后，這篇2022年發(fā)表的關(guān)于利妥昔單抗難治性膜性腎病也值得學(xué)習(xí)。

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摘要 

原發(fā)性膜性腎?。╬MN）是一種自身免疫疾病，其特征在于靶向足細(xì)胞抗原的自身抗體導(dǎo)致補體激活和腎小球基底膜損傷。pMN是無糖尿病成年人腎病綜合征的最常見原因。預(yù)后標(biāo)志物的鑒定從根本上改變了pMN的愿景，并使KDIGO指南在2021年根據(jù)對腎功能進行性喪失風(fēng)險的評估朝著更個性化的管理方向發(fā)展。pMN作為抗體介導(dǎo)的自身免疫性疾病的認(rèn)識使利妥昔單抗等免疫抑制藥物的使用合理化。

利妥昔單抗現(xiàn)在是pMN患者的一線免疫抑制療法，已證明其安全性和有效性，可在60-80%的患者中緩解。對于其余的20-40%患者，可能有幾種機制可以解釋利妥昔單抗的難治性：(i) 利妥昔單抗生物利用度降低；（ii）針對利妥昔單抗的免疫反應(yīng)；（iii）慢性腎小球損傷。利妥昔單抗難治性pMN患者的治療仍然存在爭議和挑戰(zhàn)。

在這篇綜述中，我們概述了pMN管理的最新進展（根據(jù)KDIGO 2021指南），對利妥昔單抗耐藥的病理生理學(xué)的理解以及利妥昔單抗難治性pMN的管理。我們提出了一種基于免疫監(jiān)測的治療決策輔助工具，以識別與利妥昔單抗劑量不足或免疫接種相關(guān)的失敗，以克服治療耐藥性。  

關(guān)鍵詞：膜性腎病，利妥昔單抗，自身免疫，免疫監(jiān)測，PLA2R1自身抗體，KDIGO（腎臟疾?。焊纳迫蝾A(yù)后），免疫抑制治療，腎病綜合征 

1簡介 

原發(fā)性膜性腎病（pMN）是一種影響腎小球的自身免疫性疾病，是非糖尿病高加索成年人腎病綜合征的最常見原因。上皮下免疫沉積物的形成和補體激活是足細(xì)胞功能障礙的原因，導(dǎo)致腎病綜合征的發(fā)作（1，2）。該疾病的病程變化很大，從自發(fā)緩解到持續(xù)性蛋白尿或終末期腎?。?，4）。pMN的治療長期以來一直基于對6個月支持治療期患者的統(tǒng)一管理（5），這可能導(dǎo)致腎病綜合征的持續(xù)存在，在少數(shù)情況下可能因長期腎衰竭而復(fù)雜化（3，4）。最近對預(yù)后標(biāo)志物的鑒定極大地改變了pMN的愿景，并使KDIGO腎小球疾病管理的臨床實踐指南在2021年發(fā)展成為基于評估腎功能進行性喪失風(fēng)險的更個性化管理（6）。

pMN作為自身抗體驅(qū)動的疾病的識別和足細(xì)胞靶抗原的鑒定是pMN患者診斷，預(yù)后和隨訪的主要進展。除了M型磷脂酶A2受體1型（PLA2R1）和含血小板反應(yīng)蛋白1型結(jié)構(gòu)域的7A（THSD7A）外，最近還發(fā)現(xiàn)了其他新抗原（7）。這些發(fā)現(xiàn)合理化了B細(xì)胞耗竭藥的使用，例如利妥昔單抗，一種靶向CD20的嵌合單克隆抗體。在過去的十年中，利妥昔單抗成為pMN的一線治療藥物，已被證明具有安全性和有效性（8-10）。

然而，20%至40%的患者對利妥昔單抗的第一療程無反應(yīng)（8-10），5%至28%的患者在緩解期后復(fù)發(fā)（9-12）。這些患者需要更個性化的方法來了解治療失敗的原因并提出替代治療方案。最近描述的標(biāo)記物可以預(yù)測對利妥昔單抗的反應(yīng)，新的有希望的治療選擇可能有助于克服利妥昔單抗耐藥性。本綜述涵蓋了pMN和利妥昔單抗難治性pMN管理的最新進展，并提出了一種用于pMN優(yōu)化和個性化管理的治療算法。

2原發(fā)性膜性腎病的治療

2.1 治療的新進展 

KDIGO 2012年腎小球疾病管理臨床實踐指南建議使用腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制劑進行支持治療至少六個月，然后開始對腎病pMN進行免疫抑制治療，無嚴(yán)重并發(fā)癥（5）。KDIGO 2021腎小球疾病管理臨床實踐指南已經(jīng)修改，考慮到自2012年的上一版以來pMN領(lǐng)域的眾多進展（6）。在鑒定預(yù)后標(biāo)志物方面取得了重要進展。因此，新指南建議根據(jù)pMN和腎病綜合征患者的腎臟疾病進展風(fēng)險對其進行分類，以提供個性化管理。然而，另外幾個標(biāo)志物可以幫助對疾病的嚴(yán)重程度以及對治療的反應(yīng)進行分層。

2.2疾病嚴(yán)重程度的生物標(biāo)志物 

持續(xù)性腎病綜合征或腎臟疾病進展的風(fēng)險應(yīng)被視為多種因素的組合（圖1）。KDIGO 2021指南和最近的評論（6，15）提出了基于這些風(fēng)險因素的管理算法。

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圖1 | 膜性腎病疾病進展的風(fēng)險。PLA2R1，磷脂酶A2受體1型。pMN患者中Th2和Th17促炎性細(xì)胞因子增加（13， 14）。高抗PLA2R1抗體滴度、陽性表位擴展、針對細(xì)胞內(nèi)抗原的抗體、盡管進行了最佳支持治療仍高蛋白尿，以及腎功能惡化都與疾病進展的風(fēng)險相關(guān)。研究表明，尿液低分子量蛋白和尿IgG排泄與pMN患者的疾病進展相關(guān)，但這些標(biāo)志物在日常實踐中很少使用。

2.2.1蛋白尿水平   

腎病綜合征的嚴(yán)重程度，更具體地說，蛋白尿水平與腎功能惡化的風(fēng)險相關(guān)（4，16）。蛋白尿>8 g/d超過6個月的患者長期腎功能受損的風(fēng)險更高（16）。因此，盡管進行了良好的支持治療，但對于持續(xù)性高蛋白尿患者應(yīng)考慮進行免疫抑制治療（6）。

2.2.2腎小球濾過率

腎功能降低定義為診斷時腎小球濾過率（GFR）<60 ml/min/1.73m2與進展為腎衰竭的風(fēng)險較高相關(guān)（4，16，17）。因此，腎功能惡化的患者可以立即接受免疫抑制治療。在這種情況下，KDIGO 2021指南推薦利妥昔單抗和環(huán)磷酰胺作為一線治療（6）。

2.2.3尿低分子量蛋白與尿IgG排泄  

β-2微球蛋白（ub2m）和α-1微球蛋白（ua1m）（即低分子量蛋白）的尿排泄已被證明與pMN患者的疾病進展和腎功能演變相關(guān)（18-20）。尿IgG排泄已被證明可以預(yù)測pMN患者腎功能的演變（20，21）。

2.2.4磷脂酶A2受體1型抗體滴度  

2009年，PLA2R1被確定為70-80%的pMN患者的主要足細(xì)胞抗原（22）。抗PLA2R1抗體對pMN的診斷具有高度特異性（23）。因此，根據(jù)KDIGO 2021指南，在抗PLA2R1抗體檢測陽性的腎病綜合征患者，不需要進行腎臟活檢來確認(rèn)pMN診斷（6）。PLA2R1抗體滴度與疾病活動相關(guān)，因為抗體通常在自發(fā)或治療誘導(dǎo)的緩解期間消失，并在復(fù)發(fā)時再次出現(xiàn)（24）。   

抗PLA2R1抗體滴度也與疾病預(yù)后相關(guān)：診斷時滴度高與自發(fā)性（25-29）或治療引起的臨床緩解率較低（30）相關(guān)。高滴度抗PLA2R1患者的臨床緩解明顯晚于低滴度患者（26）。此外，在先前的非腎病患者中，診斷時高抗PLA2R1滴度與長期腎功能不全的風(fēng)險較高（31，32）和發(fā)生腎病綜合征的風(fēng)險較高有關(guān)（33）。然而，在這些研究中，用于高滴度的閾值有所不同，因此尚不清楚應(yīng)該使用什么樣的特異性抗體水平來預(yù)測疾病進展的風(fēng)險?？筆LA2R1抗體滴度大于50或150 RU/mL似乎可以合理地定義高抗體滴度（6，15）。在50至150 RU/mL之間，PLA2R1表位擴散分析可能是評估患者預(yù)后的重要附加工具。相反，與PLA2R1相關(guān)的pMN患者的低滴度或不存在抗PLA2R1抗體與自發(fā)性臨床緩解的可能性更高相關(guān)（25-29、33、34）。隨訪期間自身抗體的減少或消失通常在臨床緩解之前（24，30）。因此，隨訪期間基線較低和抗PLA2R1抗體滴度降低強烈預(yù)測自發(fā)緩解，因此有利于單獨支持治療。

另一方面，高基線或增加的抗PLA2R1抗體滴度與持續(xù)性腎病綜合征和腎功能進行性喪失有關(guān)，這應(yīng)該提前開始免疫抑制治療（6）。

由于抗體滴度的重新出現(xiàn)或增加先于臨床復(fù)發(fā)，因此在免疫抑制治療后也應(yīng)遵循抗PLA2R1抗體滴度（24，30）。對免疫抑制治療的免疫反應(yīng)可能指導(dǎo)治療方案的適應(yīng)。KDIGO 2021指南建議在治療開始后三個月進行首次評估，監(jiān)測抗PLA2R1抗體滴度。

2.2.5磷脂酶A2受體1型抗體表位擴散  

表位擴展是指針對不同于主要表位的其他表位的免疫反應(yīng)的發(fā)展，沒有任何交叉反應(yīng)。這一過程在抗擊傳染性病原體方面很常見。表位可能位于同一抗原（稱為分子內(nèi)表位擴散）或不同抗原（稱為分子間表位擴散）上（35）。

這種現(xiàn)象在Heymann腎炎（一種膜性腎病的大鼠模型）中有描述（36）。在該模型中，僅用顯性巨蛋白表位免疫的大鼠逐漸發(fā)展出針對巨蛋白其他表位的免疫，這與疾病的惡化有關(guān)。PLA2R1患者也可能發(fā)生同樣的過程。PLA2R1由幾個結(jié)構(gòu)域組成：（i）富含半胱氨酸的結(jié)構(gòu)域（CysR），（ii）纖連蛋白II型結(jié)構(gòu)域（FnII）和（iii）八個C型凝集素結(jié)構(gòu)域（CTLD1至CTLD8）（37）。我們和其他人已經(jīng)鑒定出幾種可被抗PLA2R1抗體識別的不同表位（37-40）：CysR（主要表位），CTLD1，CTLD7和CTLD8。在其中一項研究中，67%與抗PLA2R1抗體相關(guān)的pMN患者除了顯性表位CysR外，還具有針對CTLD1和/或CTLD7的抗體，從而定義了分子內(nèi)表位擴散。與沒有表位擴散的患者相比，表位擴散的患者在診斷時蛋白尿水平較高，腎臟存活率較差，自發(fā)緩解率較低（37）。

在GEMRITUX隊列中，非擴散者患者在六個月時的自發(fā)緩解率為45%，而擴散者的自發(fā)緩解率為5%（41）。表位擴散是腎預(yù)后不良的獨立危險因素（定義為隨訪結(jié)束時持續(xù)性蛋白尿>4 g/g和/或CKD-EPI公式估計的GFR<45 ml/min/1.73m2）和治療失敗（37，41）。

然而，最近一項使用不同檢測技術(shù)的研究表明，表位擴散沒有額外的預(yù)測價值（40）?？赡苁怯捎谌狈沧R，表位擴散沒有進入KDIGO 2021指南提出的基于風(fēng)險的pMN治療算法。

2.2.6含有7A抗體滴度的抗血小板反應(yīng)蛋白1型結(jié)構(gòu)域  

大約3%的pMN患者中存在抗THSD7A抗體（43）。與抗PLA2R1抗體類似，抗THSD7A抗體滴度與疾病活動相關(guān)（44，45）。然而，由于THSD7A相關(guān)pMN的罕見性，關(guān)于抗THSD7A抗體滴度的預(yù)后價值的數(shù)據(jù)是有限的（44）。KDIGO 2021指南提出的管理算法不包括抗THSD7A抗體監(jiān)測，但基于抗體滴度的管理也可能適用于THSD7A相關(guān)pMN患者。

在THSD7A相關(guān)的pMN中也描述了表位擴散的機制，但由于缺乏統(tǒng)計能力，無法評估擴散對預(yù)后的影響（46）。

2.2.7細(xì)胞因子概況和環(huán)境

環(huán)境因素可能在pMN的病理生理學(xué)中起作用。在中國，pMN的發(fā)病率與空氣中細(xì)顆粒物的暴露水平相關(guān)（47，48）。基于功能方法，我們已經(jīng)表明：（i）pMN患者的促炎性Th2和Th17細(xì)胞因子水平高于健康受試者，并且（ii）研究表明，高水平Th17細(xì)胞因子的患者居住在高度暴露于空氣中細(xì)顆粒物的城市化地區(qū)。Th17細(xì)胞因子水平升高與更多的靜脈血栓栓塞事件和10.5倍的復(fù)發(fā)風(fēng)險相關(guān)（13）。然而，在日常臨床實踐中沒有測量細(xì)胞因子譜，KDIGO 2021指南（6）提出的管理算法中也沒有包括這一標(biāo)準(zhǔn)。

2.2.8針對細(xì)胞內(nèi)抗原的抗體

已經(jīng)在大量pMN患者中鑒定出針對不同細(xì)胞內(nèi)足細(xì)胞抗原的抗體，例如醛糖還原酶，超氧化物歧化酶2和α-烯醇化酶（49，50）。在與PLA2R1相關(guān)的pMN中，針對超氧化物歧化酶2和α-烯醇化酶的免疫與較低的臨床緩解率和較大的腎功能損害有關(guān)（51）。PLA2R1表位擴散的患者對這些細(xì)胞內(nèi)抗原的免疫風(fēng)險較高（51）。針對細(xì)胞內(nèi)抗原的免疫可能是多發(fā)性致病機制的結(jié)果。

首先，抗體識別主要自身抗原上的顯性表位（例如PLA2R1上的CysR）。隨后（i）可能發(fā)生在主要自身抗原內(nèi)的分子內(nèi)表位擴散，并且（ii）隨著抗體形成而擴散的分子間表位可以靶向細(xì)胞內(nèi)自身抗原（例如醛糖還原酶，抗超氧化物歧化酶2和抗α-烯醇化酶）。這些分子內(nèi)和分子間表位擴散將導(dǎo)致針對足細(xì)胞的免疫應(yīng)答的擴增，并可能導(dǎo)致更嚴(yán)重的疾病進展（51）。然而，在日常臨床實踐中不進行針對細(xì)胞內(nèi)抗原的抗體測試，并且KDIGO 2021指南（6）提出的管理算法中不包括該標(biāo)準(zhǔn)。

2.3利妥昔單抗治療原發(fā)性膜性腎病 

迄今為止，烷化劑（例如環(huán)磷酰胺）是唯一被證明有效預(yù)防終末期腎病（ESKD）和死亡的治療方法（52-54）。這些治療建議的基礎(chǔ)來自三十年前進行的研究，其中烷化劑比非免疫抑制性抗蛋白尿療法改善了腎病綜合征和腎臟疾病的進展（52，53）。然而，烷化劑聯(lián)合皮質(zhì)類固醇與嚴(yán)重感染，晚期惡性腫瘤，開云app登錄不孕癥和其他嚴(yán)重不良事件的風(fēng)險相關(guān)（55）。利妥昔單抗似乎更安全，臨床緩解率高，這與長期保存腎功能有關(guān)。 

利妥昔單抗是一種抗CD20嵌合單克隆抗體，可通過細(xì)胞凋亡，補體介導(dǎo)的細(xì)胞毒性和抗體依賴性細(xì)胞毒性觸發(fā)B細(xì)胞死亡（10）。

自2002年首次報道利妥昔單抗治療pMN患者以來（56），利妥昔單抗由于其高安全性和有效性而逐漸成為pMN的首選治療方法。在幾項非隨機研究中，利妥昔單抗治療的pMN患者的緩解率為57%至89%（11，12，56，57）。

在一項大型回顧性觀察隊列研究中，van den Brand等人分析了100名接受利妥昔單抗治療的患者與103名接受糖皮質(zhì)激素加口服環(huán)磷酰胺治療的患者的結(jié)局。在中位隨訪40個月期間，利妥昔單抗組的不良事件顯著少于環(huán)磷酰胺/糖皮質(zhì)激素組。盡管利妥昔單抗組部分緩解的累積發(fā)生率較低，但完全緩解率和血清肌酐翻倍，終末期腎病或死亡的復(fù)合終點在各組之間沒有顯著差異（55）。

在多中心隨機對照試驗GEMRITUX中，將利妥昔單抗（第1天和第8天2次輸注375 mg/m2）聯(lián)合非免疫抑制性抗蛋白尿治療（NIAT）與單獨使用NIAT進行比較（8）。在六個月時，兩組之間的臨床緩解率沒有顯著差異。然而，在延長的隨訪中（中位隨訪17個月后），報告有顯著差異，65%的NIAT利妥昔單抗組出現(xiàn)臨床緩解，但僅34%的NIAT單獨組出現(xiàn)臨床緩解（p<0.01）。此外，在第3個月（分別為56%和4%，p＜0.001）和第6個月（分別為50%和12%，p＝0.004），NIAT-利妥昔單抗組的抗PLA2R1抗體消耗率高于單獨NIAT組。因此，利妥昔單抗在GEMRITUX研究中的延遲療效可以通過免疫緩解先于臨床緩解幾個月的事實來解釋（30）。

在多中心隨機對照試驗MENTOR中，將利妥昔單抗（第1天和第15天2次輸注1克）與環(huán)孢素進行比較。利妥昔單抗在12個月時誘導(dǎo)臨床緩解的效果與環(huán)孢素相同，但12個月后停用環(huán)孢菌素導(dǎo)致復(fù)發(fā)率增加，利妥昔單抗組24個月時的臨床緩解率高于環(huán)孢菌素組（利妥昔單抗組為60%，環(huán)孢菌素組為20%，p＜0.001）。利妥昔單抗組自身抗體滴度的下降比環(huán)孢素組更快，更大，更持久。利妥昔單抗組11例（17%）和環(huán)孢菌素組20例（31%）發(fā)生嚴(yán)重不良事件（9）。

最近，一項隨機對照試驗RI-CYCLO比較了環(huán)磷酰胺/糖皮質(zhì)激素方案與利妥昔單抗（第1天和第15天兩次輸注1克）誘導(dǎo)臨床緩解的療效（58）。在12個月時，利妥昔單抗組23/37（62%）患者和環(huán)磷酰胺/糖皮質(zhì)激素組27/37（73%）患者完全或部分緩解。在24個月時，兩組完全緩解和部分緩解的概率相當(dāng)。兩組之間嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率相當(dāng)（利妥昔單抗組為19%，環(huán)磷酰胺/糖皮質(zhì)激素組為14%）。作者得出結(jié)論：該試驗未發(fā)現(xiàn)與環(huán)磷酰胺/糖皮質(zhì)激素方案相比，利妥昔單抗在治療pMN中具有更多益處或更少傷害的證據(jù)。

所有這些研究表明，與環(huán)磷酰胺或環(huán)孢素相比，利妥昔單抗具有顯著的療效，副作用有限。這支持使用利妥昔單抗作為pMN的一線治療。

2.4鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑在原發(fā)性膜性腎病中的作用 

鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑（CNI）（例如環(huán)孢素和他克莫司）是抑制T細(xì)胞活化的免疫抑制療法。CNI還被證明通過抑制Th17免疫反應(yīng)而具有免疫調(diào)節(jié)作用，Th17免疫反應(yīng)與pMN等自身免疫性疾病的發(fā)展有關(guān)（59-61）。在MENTOR試驗中，環(huán)孢素在實現(xiàn)長期持續(xù)臨床緩解方面不如利妥昔單抗有效（9）。此外，環(huán)孢素與停藥后復(fù)發(fā)率高有關(guān)（環(huán)孢素組為53%，利妥昔單抗組為5%）和頻繁的副作用。

Ramachandran等人比較了環(huán)磷酰胺和糖皮質(zhì)激素聯(lián)合治療6個月與他克莫司聯(lián)合治療1年和潑尼松聯(lián)合治療6個月的長期療效。。這項研究證實了六個月的環(huán)磷酰胺/糖皮質(zhì)激素治療與一年的他克莫司治療的長期優(yōu)越性（62）。

總之，這些研究表明，與利妥昔單抗或基于環(huán)磷酰胺/糖皮質(zhì)激素的方案相比，CNI單藥治療方案不太可能實現(xiàn)長期臨床緩解。因此，KDIGO 2021指南表明，CNI單一療法僅在腎小球濾過率正常且疾病進展風(fēng)險中等的患者中是合理的，因為這些患者的疾病較輕，達(dá)到緩解的可能性較大，以縮短蛋白尿的時間（6）。

3利妥昔單抗難治性膜性腎病

利妥昔單抗難治性pMN可以定義為在接受利妥昔單抗治療后，臨床和/或免疫學(xué)未達(dá)到緩解（即抗體滴度低于ELISA檢測閾值或間接免疫熒光試驗結(jié)果為陰性）。了解治療失敗背后的機制可以確定利妥昔單抗難治性pMN的其他治療策略。圖2總結(jié)了治療失敗背后的主要機制。

3.1利妥昔單抗難治的原因

3.1.1利妥昔單抗劑量不足

利妥昔單抗劑量不足在pMN中并不罕見（63，64）。事實上，由于利妥昔單抗與白蛋白的結(jié)合及其在尿液中的消耗，與其他非腎病性自身免疫性疾病相比，利妥昔單抗在pMN中的生物利用度顯著降低（63，65，66）。

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這些患者不太可能達(dá)到臨床和免疫緩解（64）。患有最嚴(yán)重腎病綜合征（基線白蛋白水平低于22.5 g/L）的患者在第3個月時更有可能檢測不到血清利妥昔單抗水平（64）。血清利妥昔單抗水平可以通過ELISA測量（在法國約40歐元）。但是，并非所有中心都常規(guī)使用這種技術(shù)。如果需要，建議咨詢專家中心。除了利妥昔單抗的尿液排泄外，靶向B細(xì)胞對利妥昔單抗的內(nèi)化和破壞，以及新生兒IgG Fc受體（FcRn）的多態(tài)性（FcRn通過保護抗體免受溶酶體的降解，從而允許其在細(xì)胞環(huán)境中循環(huán)利用，減少抗體的清除）也可能降低利妥昔單抗的生物利用度（67-70）。  

3.1.2利妥昔單抗免疫

利妥昔單抗是一種嵌合單克隆抗體，包括人IgG1恒定區(qū)和鼠抗人CD20可變區(qū)。嵌合單克隆抗體的使用可能因抗藥物抗體（ADA）如抗利妥昔單抗抗體的發(fā)展而變得復(fù)雜。利妥昔單抗治療的患者中有23%至43%在隨訪期間產(chǎn)生抗利妥昔單抗抗體（57，71）。這些抗藥性抗體（ADAs）在10名患者中有8名（80%）中和了利妥昔單抗的活性（包括補體依賴的細(xì)胞毒性和抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性）?？估孜魡慰箍贵w導(dǎo)致更快的B細(xì)胞重建和更高的復(fù)發(fā)率（71）。因此，金沙電玩對于先前接受過利妥昔單抗治療的患者，在開始新的利妥昔單抗療程之前，應(yīng)系統(tǒng)地測試抗利妥昔單抗抗體?？估孜魡慰箍贵w可以通過ELISA（在法國約40歐元）進行測量。如果需要，建議咨詢專家中心。    

3.1.3腎小球濾過屏障的慢性和不可逆損傷

腎小球纖維損傷的存在可能是導(dǎo)致嚴(yán)重蛋白尿的原因。對于多種免疫抑制療法難治的患者，可能很難區(qū)分原發(fā)性免疫抑制抵抗和繼發(fā)于慢性和不可逆腎小球損傷的抵抗。在這些患者中，重復(fù)腎活檢和免疫活性監(jiān)測（抗PLA2R1或抗THSD7A滴度）可能有助于區(qū)分可能受益于額外免疫抑制治療的免疫活動性疾病患者（24，44，45），以及具有廣泛慢性組織學(xué)病變的患者，其中額外的免疫抑制治療無效。

3.2利妥昔單抗難治性膜性腎病的治療    

KDIGO 2021指南建議，對第一療程利妥昔單抗難治的患者應(yīng)接受第二療程利妥昔單抗和鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑（CNIs）或環(huán)磷酰胺和糖皮質(zhì)激素（6）。然而，這并沒有考慮到利妥昔單抗難治的原因?；诶孜魡慰购涂估孜魡慰箍贵w免疫監(jiān)測的方法將允許更有針對性的管理。

3.2.1優(yōu)化的支持療法

為了減少利妥昔單抗的蛋白尿和尿液排泄，應(yīng)優(yōu)化支持治療。它應(yīng)該包括腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制劑（血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素II受體阻滯劑），利尿劑以及低鈉飲食（<2 g/d）（6，72，73）。控制細(xì)胞外超負(fù)荷和動脈血壓是腎病綜合征治療的主要組成部分；收縮壓應(yīng)小于120 mmHg（6）。在沒有腎功能衰竭的情況下，蛋白質(zhì)攝入量應(yīng)為0.8至1 g/kg/d（如果蛋白尿>5 g/d：每1g蛋白質(zhì)損失增加1g）（6）。不推薦高蛋白或低蛋白飲食。建議高膽固醇患者服用低脂飲食，以預(yù)防心血管并發(fā)癥（6）。

3.2.2利妥昔單抗劑量

在腎病患者中，由于利妥昔單抗在尿液中的消除，利妥昔單抗的生物利用度降低（63，64）。關(guān)于用于腎病患者的利妥昔單抗給藥方案仍存在不確定性。

在GEMRITUX研究中，利妥昔單抗治療六個月后B細(xì)胞未被完全消耗，這表明所使用的劑量（間隔一周的兩次375 mg/m2注射）并不理想。這種B細(xì)胞未被耗竭的情況可能解釋了利妥昔單抗-非免疫抑制藥物治療（NIAT）組與單獨使用NIAT組在6個月臨床緩解率上沒有顯著差異的原因（8）。

最近，我們已經(jīng)證明，大劑量利妥昔單抗方案（間隔兩周兩次1000 mg注射）對B細(xì)胞耗竭更有效，并且與GEMRITUX方案相比，臨床緩解率更高（10）。高劑量利妥昔單抗方案在第3個月的中位殘留利妥昔單抗水平高于GEMRITUX方案，并且與更高的臨床緩解率相關(guān)。

最近的兩項隨機對照試驗也使用了大劑量利妥昔單抗方案（即兩次1000毫克注射）。盡管MENTOR研究中的基線抗PLA2R1滴度較高，但6個月的緩解率在MENTOR研究中的高劑量利妥昔單抗和GEMRITUX研究中的低劑量方案之間相當(dāng)（8，9）。盡管基線抗PLA2R1滴度相當(dāng)（8，58），但RI-CYCLO中高劑量利妥昔單抗的6個月緩解率高于GEMRITUX中的低劑量方案。這些數(shù)據(jù)也有利于大劑量利妥昔單抗。

由于嚴(yán)重腎病綜合征患者利妥昔單抗劑量不足和治療失敗的風(fēng)險較高（64），對這些患者使用較高的初始劑量利妥昔單抗可能通過完全消耗B細(xì)胞來降低治療耐藥的風(fēng)險并增加緩解的可能性。表位擴散的患者似乎也需要高劑量的利妥昔單抗方案，而對于抗PLA2R1活性僅限于CysR的患者，低劑量的利妥昔單抗方案可能就足夠了（10）。事實上，所有抗體僅限于CysR結(jié)構(gòu)域的患者（非擴散者）在最后一次觀察中進入緩解期，無論使用利妥昔單抗方案如何，而表位擴散的患者使用大劑量利妥昔單抗方案緩解的可能性更高（10）。同樣，基線時抗PLA2R1抗體滴度高的患者使用大劑量利妥昔單抗方案更頻繁地獲得臨床緩解（10）。

正在對PLA2R1相關(guān)pMN患者進行臨床試驗，以比較GEMRITUX方案（抗蛋白尿治療六個月后的低劑量利妥昔單抗）與個性化治療（根據(jù)患者在第0個月和第6個月的表位擴散狀態(tài)對患者進行分層，并相應(yīng)地用低劑量或高劑量利妥昔單抗方案治療）（42）。

3.2.3重復(fù)注射利妥昔單抗

利妥昔單抗的再融合可以誘導(dǎo)利妥昔單抗難治患者的免疫和臨床緩解（74，75）。Dahan等人描述了10名對利妥昔單抗初始療程難治的患者，他們接受了利妥昔單抗治療，其中8名患者緩解（74）。

對于與PLA2R1相關(guān)的pMN患者，抗PLA2R1抗體的免疫監(jiān)測可能有助于指導(dǎo)利妥昔單抗治療。在沒有免疫緩解的情況下，在治療開始后三個月和/或六個月重復(fù)注射利妥昔單抗可將12個月的臨床緩解率提高至91%（76）。KDIGO 2021指南建議在第3個月和第6個月監(jiān)測抗PLA2R1抗體，并對持續(xù)或增加抗PLA2R1滴度的患者給予額外的利妥昔單抗劑量（6）。

由于在患有腎病性pMN的患者中，隨訪期間血清利妥昔單抗水平較低，并且在第3個月未檢測到利妥昔單抗水平與治療失敗的風(fēng)險相關(guān)，利妥昔單抗免疫監(jiān)測可能在治療決策中具有重要作用（63，64）。在第3個月血清利妥昔單抗水平不可檢測（< 2 μg/mL）的患者，如果第3個月蛋白尿大于5.5 g/d，他們在第6個月未能達(dá)到臨床緩解（64）。對于這些患者，必須考慮額外的早期利妥昔單抗劑量。為了減少活躍腎病綜合征患者的利妥昔單抗尿液流失，確保提供最大耐受劑量的支持治療也很重要（無細(xì)胞外液過載且血清肌酐增加不超過30%以及無直立性低血壓）。   

3.2.4人和人源化抗CD20抗體

已經(jīng)開發(fā)出新一代人源化或完全人源化抗CD20抗體。Obinutuzumab和ofatumumab針對CD20上的不同表位，并且對CD20的親和力高于利妥昔單抗（77，78）。

Obinutuzumab是一種人源化和糖工程化的II型抗CD20單克隆抗體。修飾obinutuzumab Fc片段的聚糖樹以增強抗體依賴性細(xì)胞毒性（78）。

Ofatumumab是一種人類I型抗CD20抗體，比利妥昔單抗更有效地激活補體依賴性細(xì)胞毒性（77）。

與利妥昔單抗相比，Obinutuzumab和ofatumumab具有優(yōu)異的體外和體內(nèi)B細(xì)胞細(xì)胞毒性和較低的免疫風(fēng)險（69，77）。這些新的單克隆抗體在ADA出現(xiàn)后對嵌合單克隆抗體產(chǎn)生抗性后，在一些自身免疫或炎癥性疾?。ㄈ珙愶L(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，全身性自身免疫性疾病和慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)?。┲酗@示出療效（79，80）。只有20%的ADA患者抗利妥昔單抗抗體與obinutuzumab或ofatumumab交叉反應(yīng)（71）。

在一系列四例利妥昔單抗難治性pMN患者中，obinutuzumab和ofatumumab可有效實現(xiàn)臨床和免疫緩解（75，81-83）。然而，在非霍奇金淋巴瘤患者中比較ofatumumab或obinutuzumab與利妥昔單抗的隨機對照試驗尚未發(fā)現(xiàn)這些新單克隆抗體優(yōu)于利妥昔單抗（84，85）。需要隨機且效能強大的臨床試驗來評估開發(fā)抗利妥昔單抗抗體的pMN患者中人源化或人抗CD20的療效和最佳劑量。

3.2.5    鈣調(diào)磷脂酶抑制劑與利妥昔單抗聯(lián)合

STARMEN試驗比較了6個月誘導(dǎo)療程與他克莫司（隨后在另外三個月逐漸減量）聯(lián)合6個月單劑量利妥昔單抗（1 g）與6個月甲基強的松龍和環(huán)磷酰胺的周期性治療的有效性（86）。他克莫司/利妥昔單抗方案在24個月時獲得臨床緩解的效果不如環(huán)磷酰胺/糖皮質(zhì)激素方案（分別為58%和84%），而兩組的嚴(yán)重不良事件相似。環(huán)磷酰胺/糖皮質(zhì)激素組（分別為77%和92%）在三個月和六個月時的免疫反應(yīng)（抗PLA2R1抗體的消耗）也顯著高于他克莫司/利妥昔單抗組（分別為45%和70%）。值得注意的是，在這項研究中，利妥昔單抗的加入延遲了六個月，這可能解釋了這種組合的有限有效性。此外，這項研究有一些局限性，包括他克莫司/利妥昔單抗組的男性患者比例較高，抗PLA2R1抗體滴度高于環(huán)磷酰胺/糖皮質(zhì)激素組。

一項聯(lián)合利妥昔單抗（第1天和第15天兩次輸注1克，6個月重復(fù)）和環(huán)孢素的初步試驗顯示，在24個月時，完全臨床緩解率和免疫反應(yīng)率明顯高于MENTOR試驗中單獨使用利妥昔單抗或環(huán)孢素所觀察到的（87，88）。

因此，對于因劑量不足而對利妥昔單抗產(chǎn)生耐藥的患者，CNI（鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑）與利妥昔單抗的聯(lián)合治療可能具有潛在的療效。除了它們的免疫抑制和免疫調(diào)節(jié)作用外，CNI還可以通過引起腎小球小動脈血管收縮來減少利妥昔單抗的尿液丟失。重要的是要注意，這種組合可能會導(dǎo)致顯著的免疫抑制，并增加感染風(fēng)險。

3.2.6其他治療

血漿置換，免疫吸附，霉酚酸酯（MMF），促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）和硼替佐米已被提議用于治療難治性pMN。

已經(jīng)提出在pMN的管理中進行血漿交換和免疫吸附以快速降低自身抗體的滴度。然而，在嚴(yán)重或難治性pMN患者中僅報道了小系列（83，89，90）。血漿交換和免疫吸附不能直接調(diào)節(jié)B細(xì)胞的增殖和活性，因此患者還接受了免疫抑制治療。在患有嚴(yán)重疾病或常規(guī)治療難治的患者中，血漿交換和免疫吸附聯(lián)合免疫抑制治療似乎比單獨使用免疫抑制治療更快地緩解。

MMF也被提議用于難治性pMN的管理。在一項針對16例pMN患者的研究中，包括15例類固醇耐藥，6例烷化劑耐藥和5例環(huán)孢菌素耐藥患者，MMF治療平均持續(xù)8個月，導(dǎo)致6例患者蛋白尿減半，2例患者部分臨床緩解（91）。

ACTH用于五名對初始治療有抵抗的pMN患者。三名患者先前接受過CNIs，兩種環(huán)磷酰胺，兩種類固醇，四種MMF，一名患者先前接受過利妥昔單抗。五名患者中有兩名在ACTH治療中獲得了部分臨床緩解，三名患者獲得了免疫緩解（92）。

最后，一些案例研究報道了硼替佐米（一種抗?jié){細(xì)胞藥物）聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療一線免疫抑制劑難治性pMN的療效（93-95）。   

缺乏證明這些治療有效性的高質(zhì)量數(shù)據(jù)。需要進行良好的隨機臨床試驗來評估這些治療在難治性pMN管理中的有效性。因此，這些治療不應(yīng)該用作一線治療，應(yīng)該與專家中心系統(tǒng)地討論它們的使用。

3.2.7個性化管理

   (i) 疾病進展的風(fēng)險評估（參見2.2疾病嚴(yán)重程度的生物標(biāo)志物）；

（ii）更好地了解利妥昔單抗難治性pMN的病理生理學(xué)（見3.1利妥昔單抗耐藥的原因）；

（iii）利妥昔單抗和ADAs免疫監(jiān)測（見3.2利妥昔單抗難治性膜性腎病的管理）。 

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對于疾病進展風(fēng)險高或非常高的患者，應(yīng)立即開始免疫抑制治療，而對于中低風(fēng)險患者，可能會延遲3至6個月。

免疫監(jiān)測可以以相當(dāng)?shù)偷某杀緜€性化初始治療管理以及難治性或復(fù)發(fā)性pMN的管理（圖3-5）。

我們建議在輸注利妥昔單抗三個月后評估殘余血清利妥昔單抗水平，以確定劑量不足的患者。需要優(yōu)化的支持療法來預(yù)防利妥昔單抗的尿液丟失。還可以討論添加CNI。

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我們建議在利妥昔單抗難治的pMN或利妥昔單抗治療后復(fù)發(fā)的pMN患者中測量抗利妥昔單抗抗體，以識別應(yīng)接受人源或人源化抗CD20單克隆抗體治療的患者（圖4，5）。

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圖5 | 復(fù)發(fā)性原發(fā)性膜性腎病患者的管理算法。

4膜性腎病的治療前景

4.1補體抑制劑

補體在pMN發(fā)展中的致病性已得到充分證明（1，2，96）。C5b-9形成跨膜孔，可引起足細(xì)胞的滲透溶解。C5b-9還可以通過各種其他機制對腎小球濾過膜造成損傷，例如：（i）刺激活性氧，蛋白酶和前列腺素的產(chǎn)生；（ii）肌動蛋白細(xì)胞骨架的修飾和足細(xì)胞裂隙隔膜的改變；（iii）刺激TGF-β和細(xì)胞外基質(zhì)成分的產(chǎn)生，以及（iv）限制足細(xì)胞增殖（97）。因此，阻斷補體激活和C5b-9形成是一種有吸引力的治療選擇。因為IgG4可以激活凝集素途徑（98），使用抑制共同最終補體途徑的治療應(yīng)該優(yōu)于針對單一上游補體途徑的治療。雖然針對補體途徑似乎是pMN患者的一個有吸引力的選擇，但依庫珠單抗（一種與C5結(jié)合并阻止其裂解的單克隆抗體）的初步試驗并未成功（99）。其他抗補體療法正在pMN中進行評估（100）。

雖然單獨使用抗補體療法尚未被證明是有效的，但當(dāng)與其他免疫抑制藥物同時使用或在其他免疫抑制藥物之前使用時，它們可能代表了一種補充策略。它們可以通過阻斷補體激活來快速控制腎小球損傷，直到免疫抑制治療導(dǎo)致循環(huán)抗體水平充分降低。然而，由于單克隆抗體（例如利妥昔單抗）的部分功效基于補體介導(dǎo)的細(xì)胞毒性，因此如果同時使用，抗補體療法可能會限制單克隆抗體的作用。

4.2消除自身反應(yīng)性B細(xì)胞并誘導(dǎo)免疫耐受

嵌合抗原受體（CAR）T細(xì)胞是一種基于T細(xì)胞的技術(shù)，通過基因工程表達(dá)對感興趣的抗原特異的人工T細(xì)胞受體。CAR-T細(xì)胞目前用于癌癥免疫治療（101），是一種消除抗體介導(dǎo)的自身免疫性疾病中致病性B細(xì)胞的有希望的治療策略（102）。在小鼠狼瘡模型中，CD19 CAR T細(xì)胞持續(xù)消耗CD19 B細(xì)胞，消除自身抗體產(chǎn)生，減少疾病的臨床表現(xiàn)并延長壽命（103）。

嵌合自身抗體受體T細(xì)胞（CAAR T細(xì)胞）是CAR T細(xì)胞的修飾形式。雖然CAR T細(xì)胞識別靶細(xì)胞上的特定表面抗原，但CAAR T細(xì)胞含有目標(biāo)抗原的結(jié)構(gòu)域。因此，CAAR T細(xì)胞通過特異性抗原識別并結(jié)合在自身反應(yīng)性B細(xì)胞上表達(dá)的靶自身抗體，然后破壞自身反應(yīng)性細(xì)胞。在表達(dá)靶自身抗原（即橋粒芯糖蛋白3）的尋常型天皰瘡小鼠模型中，CAAR T細(xì)胞特異性且有效地消除了橋粒芯糖蛋白3特異性自身反應(yīng)性B細(xì)胞（104）。

另一種替代方法是誘導(dǎo)免疫耐受，因為自身免疫性疾病的特征是喪失自身耐受性。由于pMN患者缺乏調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（13，105，106），因此CAR Tregs的產(chǎn)生是抑制自身免疫表現(xiàn)的有希望的選擇。CAR Tregs在腦脊髓炎和潰瘍性結(jié)腸炎的小鼠模型中有效（107108）。這些納米顆?？赡軙T導(dǎo)抗原特異性Tregs。然后，這些抗原特異性Tregs促進B細(xì)胞分化為抑制疾病的調(diào)節(jié)性B細(xì)胞，抑制自身抗原承載的抗原呈遞細(xì)胞并抑制CD4 和CD8 T細(xì)胞，從而導(dǎo)致自身免疫表現(xiàn)的消退（109）。

因此，在常規(guī)治療難治的pMN的背景下評估這些新的生物技術(shù)將是有意義的。

4.3細(xì)胞因子調(diào)節(jié)治療

細(xì)胞因子可能在pMN的發(fā)病機制中起作用。我們已經(jīng)表明，高血清IL-17A水平與pMN預(yù)后不良有關(guān)，其定義為更多的血栓栓塞并發(fā)癥和更多的腎病綜合征復(fù)發(fā)。利妥昔單抗治療誘導(dǎo)Th1和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞因子，但不影響Th17細(xì)胞因子（13）。這些數(shù)據(jù)提出了額外維持治療以阻斷Th17介導(dǎo)的炎癥的問題。阻斷可以通過使用抗IL6（例如siltuximab），抗IL6受體（例如tocilizumab），抗IL-17A（例如ixekizumab或secukinumab）或抗IL-17受體（例如brodalumab）與利妥昔單抗組合來實現(xiàn)。免疫調(diào)節(jié)劑的優(yōu)點是不誘導(dǎo)免疫抑制，因此可以限制不良反應(yīng)。這些治療方法對于經(jīng)常復(fù)發(fā)的患者可能很有價值。需要進一步的研究來評估它們單獨或與標(biāo)準(zhǔn)免疫抑制治療聯(lián)合預(yù)防復(fù)發(fā)的有效性。 

4.4其他免疫抑制治療

貝利尤單抗是一種人源IgG1-λ單克隆抗體，能夠抑制B細(xì)胞活化因子（BAFF）。在pMN患者中，它降低了抗PLA2R1抗體水平和蛋白尿（110）。當(dāng)比較belimumab與GEMRITUX研究中利妥昔單抗報告的抗PLA2R1抗體水平下降時，利妥昔單抗治療患者的下降速度快于belimumab治療患者。有人提出，利妥昔單抗的更快作用與立即的B細(xì)胞裂解有關(guān)，而belimumab的延遲作用與繼發(fā)于BAFF結(jié)合和抑制的進行性B細(xì)胞“衰竭”有關(guān)（111）。需要進一步的研究來評估belimumab單獨或與其他療法聯(lián)合使用對pMN的有效性。

正在進行的一項臨床試驗也正在評估抗CD38抗體治療，以用抗PLA2R1抗體（NCT0415440）靶向pMN中的漿細(xì)胞。

4.5新的腎臟保護療法

近年來已經(jīng)開發(fā)出新的腎保護療法。Sparsentan是一種雙重內(nèi)皮素a型和血管緊張素II 1型受體拮抗劑，在局灶性節(jié)段性腎小球硬化癥（FSGS）中，它在減少蛋白尿方面優(yōu)于伊貝沙坦（112）。

臨床前研究表明，抑制腎小球迂回導(dǎo)向受體2（ROBO2）/slit導(dǎo)向配體2（SLIT2）信號傳導(dǎo)可以穩(wěn)定足細(xì)胞粘附并減少蛋白尿。正在進行一項研究，以評估ROBO2融合蛋白PF-06730512抑制ROBO2/SLIT2在FSGS患者中的有效性（113）。

鈉/葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2（SGLT2）抑制劑與腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制劑聯(lián)合使用已被證明在預(yù)防慢性腎病（CKD）患者腎衰竭方面具有價值（114，115）。

使用類固醇鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑治療可降低血壓和蛋白尿（116）。非奈利酮是一種選擇性非甾體鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑，與腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制劑聯(lián)合使用，已被證明可有效減少糖尿病腎病患者的白蛋白尿（117）。最近，在CKD和2型糖尿病患者中，非奈利酮已被證明比安慰劑降低了CKD進展和心血管事件的風(fēng)險（118）。

這些治療方法也可能對pMN有作用。需要進一步的研究來評估它們在這種適應(yīng)癥中的有效性。

5結(jié)論

最近在理解pMN的病理生理學(xué)和管理方面取得了重要進展。KDIGO 2021指南徹底改變了疾病管理模式的方法，從對所有患者的同質(zhì)管理轉(zhuǎn)變?yōu)榛诩膊∵M展風(fēng)險評估的個性化管理。目前，利妥昔單抗是pMN的一線治療方法之一，已被證明具有安全性和有效性。對利妥昔單抗耐藥機制的理解的最新進展使得有可能提出替代和更好的適應(yīng)治療方法，以提高臨床緩解率并降低復(fù)發(fā)風(fēng)險。

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